Phức hợp Trình diện Kháng Nguyên - Hệ thống giám sát đa dạng bậc nhất của cơ thể
Tưởng tượng rằng một đám tế bào T, vốn là tế bào “cảnh sát” của hệ miễn dịch, sau khi nhận được tín hiệu về việc cơ thể đang bị virus xâm phạm, phải đi truy lùng một vùng có chứa các tế bào bị nhiễm virus mà bị xen lẫn với tế bào khoẻ mạnh khác. Việc của tế bào T này không đơn thuần chỉ là đi phá huỷ cả một vùng mô chứa hỗn tạp các tế bào, mà là là tiêu diệt những tế bào bị nhiễm virus, và để yên cho các tế bào khoẻ mạnh khác. Vậy làm thế nào để nó nhận diện được đâu là mục tiêu cần tiêu diệt? Trong bài viết này, chúng tôi sẽ đề cập tới kháng nguyên như là một “giấy tờ tuỳ thân” của tế bào, và phức hợp trình diện kháng nguyên như là phương thức mà các tế bào phải trình diện “giấy tờ tuỳ thân” của chúng cho tế bào T. Ngoài ra, các chức năng tương tự khác của phức hợp trình diện kháng nguyên cũng được đề cập tới.
1. Kháng Nguyên và phức hợp trình diện kháng nguyên
Kháng nguyên (antigen) là khái niệm được nhắc đến rất nhiều trong thời gian gần đây, khi mà dịch bệnh COVID-19 đang là một mối thách thức với nhiều quốc gia. Chính vì vậy, nhu cầu xét nghiệm nhanh cho COVID càng tăng cao. Trên thực tế, một vài phương pháp kit xet nghiệm nhanh COVID-19 thường được nhắc đến là hoạt động dựa trên nguyên lý nhận diện kháng nguyên của COVID – bởi kháng nguyên thường được coi như là dấu ấn sinh học cho COVID-19. Tuy nhiên, vai trò của kháng nguyên trong cơ thể của con người lại là một kiến thức sinh học vốn ít được biết đến với đại chúng, và việc cơ thể ta nhận biệt được kháng nguyên thông qua phức hợp trình diện kháng nguyên lại càng ít hơn. Trước tiên, chúng ta sẽ cùng tìm hiểu kháng nguyên là gì và từ đó, chúng ta sẽ đi đến định nghĩa phức hợp trình diện kháng nguyên. Hiểu được vai trò của phức hợp này giúp chúng ta phần nào hiểu được cách cơ thể chống lại và nhận biết được tế bào nhiễm virus như thế nào.
1.1. Kháng nguyên
Kháng nguyên (antigen) là khái niệm dùng để chỉ chung tất cả những phần tử protein, peptides, hoặc là polysaccharide có nguồn gốc từ cả bên trong lẫn bên ngoài cơ thể con người. Đối với kháng nguyên của cơ thể người, đây đơn thuần là protein hay polysaccharide xuất phát từ trong tế bào, được đưa ra ngoài thành tế bào và giữ lại bởi phức hợp trình diện kháng nguyên loại I ((Major histocompatibility complex Class I), chúng ta sẽ đề cập đến khái niệm này sau. Đây là một trong 2 loại phức hợp nằm trên thành tế bào.
Đối với kháng nguyên ngoại lai, sự hiện diện của nó bên trong cơ thể huy động hệ miễn dịch để nhận dạng và tấn công nó. Trong bối cảnh COVID-19, kháng nguyên có thể là protein gai trên bề mặt virus (Hình 1)
Hình 1: Cấu trúc protein gai của COVID-19
Kháng nguyên còn đóng vai trò lớn khi gây dị ứng, lúc này phân tử kháng nguyên có thể là phấn hoa, lông mèo, hoặc đơn giản chỉ là một hạbụi trong không khí. Một khi những phần tử kháng nguyên hiện hữu trong cơ thể người, chúng bị bắt gặp và “nuốt chửng” bởi một nhóm các tế bào trình diện chuyên nghiệp (Antigen Presenting Cells hay là APC) v.d. tế bào tua, đại thực bào. Bên trong những tế bào nhận biệt kẻ thù chuyên nghiệp này, chúng sẽ được cắt ghép, xử lý và được đẩy ra ngoài thành tế bào, sẵn sàng để trình diện (Hình 2). Nên nhớ rằng thứ được trình diện không nhất thiết là kháng nguyên, mà là bản cắt ghép “rút gọn” của kháng nguyên – phân mảnh- và chính phức hợp trình diện kháng nguyên loại II, thứ nằm trên mặt ngoài của tế bào, sẽ giữ peptide này.
Nói tóm lại, mỗi loại phức hợp sẽ đảm nhiệm vai trò cho một loại kháng nguyên khác nhau.
Vậy tại sao những mẩu peptide của virus này cần được trình diện, và trình diện có nghĩa là gì ?
Có thể hiểu nôm na rằng APC là các tế bào chỉ điểm và “giảng dạy” chuyên nghiệp. Một khi chúng tìm thấy kháng nguyên lạ trong cơ thể, chúng di chuyển đến vùng hạch bạch huyết (lymph nodes) để tìm sự giúp đỡ của tế bào T -vốn được hiểu nôm na là tế bào miễn dịch có vai trò tiêu diệt tế bào nhiễm virus. Một khi có tín hiệu báo động rằng cơ thể đang bị xâm nhập, các tế bào T tập trung lại và đợi APC huấn luyện để nhận diện kẻ thù. Việc tế bào APC liên kết với các tế bào T thông qua phức hợp trình diện (Hình ) được gọi là quá trình trình diện kháng nguyên.
1.2. Phức hợp trình diện kháng nguyên
Vậy cấu trúc và cơ chế của MHC để trình diện kháng nguyên như thế nào? Trong cơ thể vốn dĩ có vô số loại tế bào T hỗ trợ khác nhau được tạo ra bởi quá trình tái tổ hợp VDJ, nhưng không phải loại nào cũng phù hợp để tiêu diệt một loại “kẻ địch” nhất định. Chính vì thế, quá trình trình diện kháng nguyên vừa có ý nghĩa khai báo kẻ xâm nhập mới của cơ thể, vừa có ý nghĩa chọn ra vũ khí tiêu diệt kẻ địch tốt nhất. Ở phần này chúng ta sẽ giải thích kĩ hơn về cơ chế của quá trình trình diện và cấu trúc của MHC, mà cụ thể là MHC I.
Phức hợp MHC loại I có 4 phần chính (alpha 1,2,3, và Beta 2). Hình dạng và tính chất của alpha 2 và alpha 1 sẽ định hình vị trí gắn peptide – phân mảnh đã được biên tập lại của kháng nguyên.
Ở đây, chúng ta cùng xét một ví dụ bao gồm tế bào đuôi gai(là một loại APC), tế bào T hỗ trợ, và tế bào T độc. Tế bào đuôi gai mang MHC II có gắn phân mảnh của kháng nguyên, và nó liên kết với tế bào hỗ trợ thông qua thụ thể T (T cell receptor). TCR có thể coi là tai mắt của tế bào T, là cầu nối tiếp nhận thông tin với các yếu tố bên ngoài. Trong vô vàn tế bào T trong kho dự trữ của cơ thể, chỉ những tế bào T có rãnh “khớp” với tổ hợp MHC II – phân mảnh mới bám được vào tế bào đuôi gai. Những tế bào T “phù hợp” này sẽ được nhân lên gấp bội ở hạch bạch huyết, và chúng sẽ đảm nhiệm việc tiêu diệt tế bào mang bệnh.
Việc trình diện giữa tế bào APC thông qua MHC II mới chỉ là một nửa bức tranh về phức hợp trình diện. Ngoài MHC II, MHC I cũng quan trọng không kém. Chúng ta cùng tưởng tượng rằng sau khi có tín hiệu về sự xâm nhập của virus, tế bào APC cũng đi chỉ điểm cho tế bào T, và tế bào T độc gấp rút đi tìm mục tiêu – tế bào bị nhiễm virus – để tiêu diệt. MHC I sinh ra có lẽ từ nhu cầu phân biệt giữa địch và ta cho các tế bào T gây độc. Với tế bào khoẻ mạnh, chúng sẽ có phân mảnh kháng nguyên của cơ thể gắn trên MHC I, nhưng tế bào nhiễm bệnh thì lại có phân mảnh kháng nguyên của virus, do chúng đã bị virus chiếm hữu làm nhà máy nhân bản. MHC I vận hành như một chiếc thẻ học sinh hay một chiếc thẻ căn cước , được dùng để xuất trình cho bảo vệ. Nên nhớ rằng chiếc thẻ này chỉ dùng khi bảo vệ yêu cầu, cũng như tế bào T chỉ kiểm tra khi có dấu hiệu của xâm nhập. Việc kiểm tra này giúp tế bào T độc không giết oan uổng những tế bào khoẻ mạnh, mà chỉ tập trung vào tế bào nhiễm bệnh thôi.
Qua đây, chúng ta đã hiểu được cơ chế mà các tế bào bảo vệ của cơ thể có thể nói chuyện với nhau thông qua phức hợp trình diện II, cũng như tế bào bình thường và tế bào bảo vệ nói chuyện bằng phức hợp trình diện I.
2. Sự đa hình của phức hợp trình diện kháng nguyên
Trên đây chúng ta có bàn qua sơ bộ về vai trò và cấu trúc của MHC trong cơ thể người. Ở phần này, chúng ta sẽ tiếp tục tìm hiểu đến sự đa dạng của MHC. Trong cộng đồng người, mỗi loại MHC I lại có vô vàn biến thể, mà khả năng gắn kết với peptide của chúng là vô cùng đa dạng. Sự đa dạng này sẽ ảnh hưởng đến khả năng bám dính với tế bào T, cũng như khả năng bắt giữ kháng nguyên của nó. Bản thân MHC là một phức hợp của tế bào, được sản xuất từ genes, tính chất của nó sẽ phụ thuộc rất nhiều vào bản thân các gene tạo nên nó.
Để phục vụ mục đích bám dính vào rất nhiều loại kháng nguyên, MHC nổi tiếng trong giới sinh học vì sư đa hình của nó. Website IMGT/HLA (IPD-IMGT/HLA Database ) là cơ sở dữ liệu lớn nhất hiện này thống kê về sự đa dạng của HLA, cũng như lưu trữ bộ gen chi tiết cho từng phức hợp cụ thể. Có đến 30,522 phức hợp HLA khác nhau, chỉ cho 45 gene và pseudo gene. Để hệ thống hoá một số lượng khổng lồ như vậy, cần đến một hệ thống danh pháp rõ ràng. Nên nhớ rằng cách đặt tên này chỉ mang tính trên danh nghĩa (nominal), hay còn là một cách phân loại cho thuận tiện.
Mỗi kiểu gene của 1 gene HLA được gọi là 1 a-len (allele). Một A-len thường được định danh bởi một hệ thống có thứ bậc. Ban đầu, nhóm của a-len sẽ được kí hiệu bởi tên gene, như A,B,C nếu chúng thuộc MHC I, hoặc DRB1, DQB1, v.v. nếu thuộc MHC II. 4 cấp bậc phía sau được phân cách bởi dấu “:”, sẽ dần đi sâu vào chi tiết của a-len. Cũng như việc một a-len có thể coi là một học sinh của một trường, học sinh đó có thể là người của một tổ, tổ của một lớp, lớp của một khối, v.v.. Chính vì vậy, chúng ta có thể tưởng tượng được sự số lượng khổng lồ của “trường học MHC”, khi mà mỗi a-len cần đến 5 cấp phân loại như vậy.
Khi một a-len càng được miêu tả bởi nhiều cấp, ta càng biết nhiều chi tiết về nó hơn. Chẳng hạn như khi nhìn tên a-len HLA-A*02:101, chúng ta biết được trình tự protein của nó, nhưng với HLA-A*02:101:01 chúng ta còn biết được cả trình tự gene mã hoá ra protein này, và với HLA-A*02:101:01:01, chúng ta thậm chí còn biết nguyên chuỗi gene HLA-A, bao gồm cả những đoạn không tham gia mã hoá.
Sự đa hình của alen nhóm MHC, đương nhiên cũng gây ra nhiều sự đau đầu cho các nhà khoa học. Điển hình như với một Genome tham chiếu (dẫn link đến bài này) tuyến tính, không thể nào có một chuỗi đại diện cho hơn tổ hợp của 30 nghìn a-len được, vậy nên kết quả về dóng hàng trình tự gen trên đoạn gen MHC thường rất kém tin cậy. Chính vì thế, cần có những công cụ đặc dụng để xác định chính xác tổ hợp MHC trong hệ gen mỗi người. Hiện nay, dự án 1000 hệ gen Việt Nam đã làm chủ được quy trình phân tích xác định MHC I và II, và đang công bố kết quả với độ tin cậy cao, được kiểm nghiệm bởi nhiều nguồn dữ liệu tại đây VinGen Data Portal (vinbigdata.org).
Trong loạt bài viết tiếp theo, chúng tôi sẽ đề cập đến câu hỏi: liệu sự đa hình của MHC có ảnh hưởng đến khả năng chống lại bệnh tật không, và cụ thể là như thế nào? Làm thế nào để thiết kế thí nghiệm xác nhận kết quả phân tích MHC?